大象怎幺抗癌?大量肿瘤抑制基因来助拳

2020-06-30    收藏395
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大象怎幺抗癌?大量肿瘤抑制基因来助拳
Elephants play in Amboseli National park, Kenya, February 10, 2016. REUTERS/Goran Tomasevic

最近 Paypal 帮出身的传奇硅谷投资人 Peter Thiel 看上猛玛象和延年益寿的关联 ,开始想着要让猛玛象起死回生,而这一切并非空穴来风,早在 2015 年就有研究显示,大象和祖先猛玛象的基因序列里面,藏有抗癌的秘密。根据 Nature 杂誌,至少两份独立研究中有提到大象演化出了许多抗肿瘤基因的「备份」,可能就是牠们很少得癌症的原因。

皮托悖论

其实早在 1970 年代,英国牛津大学的流行病学家 Richard Peto 就曾经以不同的形式点出了这个问题。Peto 调查发现,癌症和动物的平均年龄与体型大小关联极小,但奇怪的是,理论上而言体型愈大、年龄愈高,细胞分裂次数就愈多,突变成癌细胞的机率也会上升,这就诞生了知名的皮托悖论。Peto 于是推测,细胞一定有某种内部机制能保护生命週期较长的大型动物免于癌症威胁。

现在根据 2015 年的这两份独立研究,Peto 的问题得到了部分解答。在大象的体内一共有 20 份 TP53 基因,而包括人类在内的其他哺乳类却只有一份。目前已知 TP53 能够抑制肿瘤,一旦碰到有缺陷的 DNA,TP53 相关的蛋白质 p53 就会开始修补或者乾脆杀掉整个细胞。

找出 TP53 扮演的角色

上述提到的两份独立研究是由两组不同人马,几乎同时展开的。来自犹他州立大学的儿童肿瘤学家 Joshua Schiffman 在一场研讨会中听到皮托悖论,其中讲者 Carlo Maley 还提到他在非洲象的基因组中找到了多份 TP53。

刚好 Schiffman 本身就是专门治疗少了 TP53 其一对偶基因的孩子,因此他开始思考大象的基因特徵也许能帮上他的病患。Schiffman 找来 Maley 一起合作,并向当地动物园要来大象的血液样本来研究 TP53 在哺乳类白血球中是怎幺运作的。

而 2012 年芝加哥大学演化基因学家 Vincent  Lynch 在备课皮托悖论时,引发好奇,想要深入研究有没有机制可以解释这种现象。后来他搜寻大象的 PT53 基因,就找到了 20 份结果。

Schiffman 将研究成果发表在美国医学会期刊上,而  Lynch 的研究则是张贴于 bioRxiv.org,并在 eLife 期刊接受审查。

在 Schiffman 的研究中,他们採用动物园的解剖纪录,发现在上百笔大象死亡纪录中,癌症发生率约在 3%,从老鼠到大象等各种哺乳类间,体型大小和癌症发生率没有关联。研究团又调查多出来的 PT53 转译的 p53 蛋白质让大象血液对电离子辐射造成的 DNA 缺陷比人类敏感得多,一发现缺陷,大象细胞很快地就会启动自杀式的凋亡机制。

猛玛象也有数对 TP53

Lynch 的团队则用动物园非洲和亚洲象的皮肤细胞做研究,得到了类似的结论,而且他们还发现,已经绝种的两种猛玛象也有超过一打的 TP53,但是牠们体型小得多的近亲却只有一对 TP53,因此 Lynch 也推测体型演化和 TP53 数量存在相当的关联性。

Nature 报导中也提醒,伦敦癌症研究中心的癌症生物学家 Mel Greaves 认为, TP53 不可能是唯一的因素。比如当动物体型愈大,新陈代谢也会相对比较慢,细胞分裂速度也就跟着慢了下来。况且,TP53 的机制仅止于杀死细胞以阻止癌症。

他说,「如果大象也会抽烟和吃垃圾食物的话,还是能因此免于癌症吗?我持怀疑态度。」

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