【中医超越线】NAS疗效虽快停药易复发治疗B肝勿掉以轻心

2020-06-12    收藏283
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【中医超越线】NAS疗效虽快停药易复发治疗B肝勿掉以轻心【中医超越线】NAS疗效虽快停药易复发治疗B肝勿掉以轻心【中医超越线】NAS疗效虽快停药易复发治疗B肝勿掉以轻心

(吉隆坡讯)自NAS问世后,由于使用方便,抑制B肝病毒複製指数(HBV-DNA)的疗效显着,肝功能恢复正常,让B肝患者额手称庆。

但陆庭译中医师提醒,NAS并未能使HBsAg转阴,停药后往往复发,所以,慢性B肝感染这种动态性疾病(dynamic disease)并未真正获得解决,病患仍持续受肝硬化与原发性肝细胞癌(HCC)的威胁。

他说,慢性B肝感染问题依然严峻,不容我辈掉以轻心,误判情势。

他表示,慢性B肝带原者也可获HBsAg转阴的效果。为诏告众多求医无门、求药无方的慢性B肝感染者,他已撰妥第二篇论文“Induction of Endogenous Cytokines by Traditional Chinese Medicine Leading to Reduction of Serum HBsAg Levels”,刻正由国际期刊审稿当中,可望于今年内刊出。

“这是一个突破性的进展,也是众多慢性B肝感染者期待已久的福音。需要靠各种文宣与活动让众多的B肝族知道。

製造三种型态HBsAg

陆医师解释,cccDNA中文名为“闭锁环状共价键去氧核糖核酸”(covalently closed circular ,DNA)。有科研人士称cccDNA为根治B肝的圣杯,其关键性或重要性可见一斑。

“因此,有必要了解HBV各项标记的意义,以掌握当时所处的病程阶段。若有精密的检验数据,那就更清楚HBV的複製状况,以及治疗是否有效。与医师讨论病情时,就不会显得外行。”

他说,这一切得从HBV生命週期谈起。由于这涉及生物学、分子生物学、分子遗传学等,相当深奥,专有名词更是艰涩,绝非短时间内阅读一两次可以了解的。但这又攸关B肝朋友的健康与生命,兹以简单的说法阐述HBV生命週期如下:

HBV进入肝细胞:肝细胞表面有层膜,防止外来物质进入,造成伤害。过去仅能推论HBV是如何进入的。现已明确知道HBV颗粒依附在高亲和性的牛黄胆酸盐(sodium-taurocholate)多胜肽(polypeptide)后进入。 HBsAg在HBV进入肝细胞后融化,只剩下裸露的核壳体(nucleocapsid),即HBcAg,内含HBV-DNA。

HBcAg进入肝细胞核(nucleus):进入后,HBcAg融化,释出部份双股鬆弛的环状DNA(rcDNA),进一步利用多聚酶修复成cccDNA,这就是HBV複製模板,长期盘据在肝细胞核中。

cccDNA转录(transcription):cccDNA利用多聚酶转录成4种RNA:Pre-S1 mRNA,Pre-S2/S mRNA,Precore mRNA,Pregenomic RNA。所谓转录就是将遗传指令纪录于mRNA股上。

mRNA翻译(translate):成相对应的蛋白质,即HBsAg、HBcAg、HBeAg、HBxAg与多聚酶,进入胞浆(cytoplasm)。

三种型态的HBsAg:

 HBsAg会穿越内质网(endoplas mic reticulum,ER):一部分逸出肝细胞膜,形成“中空的丝状与圆形HBsAg”(filamentous & spherical HBsAg),未逸出者则形成肝细胞膜的一部分。 

 断裂型的HBsAg:cccDNA会整合进入肝细胞的DNA,因而生成断裂型的HBsAg(truncated HBsAg),逸出肝细胞膜。

 完整HBV颗粒的外壳HBsAg。

完整HBV颗粒的组装:HBcAg及多聚酶与前基因RNA(pregenomic RNA)组合成内含RNA的核壳体。之后RNA逆转录成单股DNA(ssDNA)。这单股DNA尔后形成複製第二股DNA的模板,使部份双股、鬆弛的环状DNA(rcDNA)因而得以形成。这rcDNA在内质网作用于HBsAg,诱发内部发芽(budding),结合成为完整的HBV颗粒并逸出肝细胞膜。

综合以上结论,HBV生命週期清楚地提示,慢性B肝感染不容易根治,即使HBV-DNA转阴,还是停留在慢性感染阶段,因cccDNA仍在肝细胞中不断製造出三种不同型态的HBsAg,其中以中空的丝状与圆形的HBsAg量最大,远远超过完整HBV颗粒的外壳HBsAg的量。

根治B肝需另起炉灶

陆庭译说,另外一点就是,断裂型的HBsAg。所以,用NAS治疗符合ALT≥正常值上限2倍条件的慢性B肝,因其作用仅在于抑制HBV-DNA的複製,减少不了已存在血液中的HBsAg,再加上NAS也无法作用于cccDNA,是故,HBV-DNA测不到,但HBsAg的量可以依然很高。

“停止服用NAS,很容易就复发,故需一辈子服用,一如世界卫生组织(WHO)的建议。如欲根治慢性B肝感染,势必要另起炉灶,找出能进入肝细胞核去降解cccDNA的药剂或方法,而不伤及肝细胞。由于肝细胞的DNA也在肝细胞核中,绝不容许为了治B肝而被伤及。”

他指出,另外,由于cccDNA罕能在血液中测到,退而求其次,医界现以HBsAg作为cccDNA的替代性标记。世界肝脏病专科医师能接受的计量HBsAg,係以Abbott Laboratories的Architect QT assay或Roche Diagnostic的Elecsys HBsAg Ⅱ Quant assay所测得的HBsAg的量。

他强调,有效的慢性B肝感染治疗指的是HBsAg的量逐渐下降,以至于转阴,表示患者已拿到了根治B肝的圣杯。换言之,即cccDNA已停止或仅极低量地转录mRNA。

“以此观之,HBV-DNA测不到,HBeAg阴性,ALT正常的B肝朋友尚需努力,为了自己的健康与生命、家庭,必须在HBV-DNA已阴转的基础上,作最后的冲刺。希望大家能提醒自己:HBV-DNA测不到,ALT正常,HBeAg阴性者,若HBsAg>1,000 IU/mL,罹患原发性肝细胞癌(HCC)的机率,是HBsAg<1,000 IU/mL者的14.5倍,一如前述3个案例。另外值得一提的就是年纪愈大,HCC的机率愈高。”

细胞因子降解cccDNA 降伏B肝病毒不是梦

陆庭译说,深藏在肝细胞核中的HBV複製模板cccDNA并非金刚不坏之身。它也有能克制它的天敌,那就是细胞因子(cytokines,CK)。近几年的多次严谨实验已证实,CK确能降解cccDNA,表明根治慢性B肝感染并非梦想。

他说,所谓CK是由免疫细胞或非免疫细胞,如骨髓细胞、血管内皮细胞等合成、分泌的,能调节多种细胞生理功能的低分子量蛋白质的统称。

cccDNA脱胺后被核酸降解

“依据功能,CK大致可分成7大类:白细胞介素(interleukins,ILs)、干扰素(interferons,IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF)、转化生长因子(transformation growth factor)、趋化因子(chemokines)、生长因子(growth factor,GF)。”

他表示,经已证实能进入肝细胞核在未损及肝细胞情况下降解cccDNA的CK为IFN-α、IFN-γ、IFN-λ、TNF-α与TGF-β1。它们有各自不同的活化与降解cccDNA的模式,大致的机制如下:

CK活化脱胺酶家族(APOBEC family)的不同成员,例如IFN-α能活化APOBEC 3A这种脱胺酶,进入肝细胞核后,利用HBV的核心(core)接近cccDNA并将它的胺基分解,即移除分子上的一个胺基,使cccDNA转录时暂时变成单股。

脱胺后的cccDNA因而会被核酸(nucleases)降解:cccDNA上的尿嘧啶会被尿嘧啶-去氧核糖核酸-糖基酶(uracil-DNA-glycoslase,UNG)辨识而切除,形成缺嘌呤/缺嘧啶位点(apurinic/ apyrimidinic site,AP site),进而被AP核酸内切酶(endonuclease)降解,cccDNA因而被摧毁。

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